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HIV/HBV/HCV

Management of hepatic complications in HIV infected persons.
JID 2008;197:S279-

・HIV感染者が肝疾患で死亡する場合、最大の原因はC型肝炎共感染であり、次がB型肝炎感染である。
・CD4低下は肝疾患による死亡のリスクと相関している。50以下では特にリスク高い。
・ARVそのものの肝障害も要注意。
・アルコール、非アルコール性の脂肪肝も。

HBV感染
・感染経路が同じであり、共感染は多い。
・地域によっては90%の共感染(過去の感染含む)も
・米国では、HIV感染者の7−10%が慢性HBV感染有り。
・治療選択に大きく影響!
・HIV患者は全てHBVスクリーニングを受けるべき。
・nonreactiveならワクチン接種を。
・HBcIgGだけ陽性の人も、ワクチンで利益を受けるかもしれない。そう言う意味では、c抗体の検査は必要ない、という意見もある。JID 2005;191:1435-
・陽性者はe抗原やDNAも測定する。DNA陰性あるいは低レベルであれば、慎重に経過観察
・トランスアミラーゼの動きは疾患の活性と関連有り。これもフォロー。
・HCCは定期的にスクリーンする。超音波やAFPを使う。
・HIV/HBV共感染は肝関連の死亡と関連があり、CD4が低いと特にそうである。HIV感染がない場合と比べてHBVDNAレベルは高い。
・DNA高値は将来のHCCと肝硬変発症と関連有り。
・急性HBV感染は自然軽快することが多い。慢性化することも多い。
・HIVがなければ、ラミブジン3ヶ月療法に治療効果はなく、ルーチンでは用いられない。重篤な症状がある場合は、オプション。
・慢性肝炎の場合はthere is no clear consensusである。この一言に尽きる。
・全例治療派、DNAやe抗原、トランスアミラーゼに依存派など。
・European Consensus Conference guidelineでは、DNAレベル>20,000から>2000を、e抗原陽性率を持って治療するよう求めている。治療期間は不明、、、、e抗原陽性の場合、e抗体が出来てから6ヶ月治療という薦めもある。e抗原陰性であれば、生涯治療か。

インターフェロンα(pegy or standard)
・pegyのほうがよさそう。
・HIV/HBV co-infectionではtrialに乏しい。
・あまり効かない印象、、、、

ラミブジン
・NRTIだが、HBV DNA polymeraseを阻害する。もちろん、HIVにも効く。
・HIV感染者では、毎年20%でHBV耐性が出来る。

エンテカビル
・ヌクレオシドアナログ
・HBV polymeraseのpriming, reverse transcription, synthesis of positive strandすべてに阻害をかけるのが特徴。
・ラミブジン耐性になるとエンテカビル感受性も落ちる。だから、そう言う方には1mg投与(0.5mgではなく)。
・共感染でもHBVDNAのログを十分に落とせる。
・が、48週の治療で300コピー以下になったのはたったの9%。エンテカビル耐性も見つかっている。
・当初はHIVには効かないと思われていたが、RNAレベルは下がる。HIV耐性も起きるか、、、、
・共感染では、ちゃんとHAARTにのっていること!

アデフォビル
・ヌクレオ「チド」アナログ
・HIVHBV共感染での192週間の治療で十分なコピーの減弱。
・テノホビルとのcross resistance の懸念はあるが、実例はない。アデフォビルもHIVには少し効くのです。

テノホビル
・これもヌクレオチドアナログで、HIV感染に用いられる。
・アデフォビルに構造上はにている。もともとアデフォビルもHIV用に開発された薬であるが、副作用の問題でぽしゃってしまう。これを投与量を少なくしてHBV用に復活させたというわけ。で、形を変えてテノホビルがHIV用に意趣返し。1メチル基分形が違うのだとか。
・HBVに関しても、アデフォビル並の効果があるとのこと。
・ラミブジン経験者のACTG5127でも非劣性。

エムトリシタビン
・これはヌクレオシドアナログで、ラミブジンの親戚。
・48週のトライアルでも、効果はあったが13%で耐性。
・ラミブジンやエンテカビルの感受性も低下。

telbivudine
・慢性B型肝炎に認可されている。
・チミジンヌクレオシドアナログ。HIVに活性がないのが特徴
・telbivudineも使っていると耐性ができるが、同時にエムトリシタビンやラミブジンにも耐性になる。
・ARVなしの患者に使える?でも、将来3TCなんかがだめになったりしない?

多剤併用VS単剤
・GS903 エファビレンツ、ラミブジンにテノホビルかスタブディンで比較。その中にはHBV共感染あり。2剤使った群の方が1ログコピーが低かったが、統計的有意差なし。JID 1999;180:607-
・ラミブジンVSテノホビルVS両者の併用では、やはり併用療法の方がDNAコピーは減った。AIDS ;17:F7-
・こんだけ??

耐性について
・エンテカビルは耐性を作りにくいが、ラミブジン耐性があると耐性を作りやすい。
・一番いいのは、テノホビルとエンテカビル併用?

治療ガイドライン
DHHS/European Consensus Conferenceのガイドラインあり。

・ARTを使うときに、ラミブジンやエムトリシタビンに曝露されていなければ、HBV活性のある薬を2剤使用。テノホビル+ラミブジンorエムトリシタビン
・エンテカビルとテノホビルもOK.このときはラミブジン・エムトリシタビンは用いない。
・ラミブジン・エムトリシタビンに暴露があり耐性がある場合、テノホビルにこれらを噛ませる。エンテカビルをさらに加えた方がいい、という意見もあり。
・治療を止めてしまうと肝炎が増悪する危険がある。しかし、HIVばかりに注目しているとこのことを忘れてしまいがち。
・ARTを何かの都合で止める場合は肝機能のモニターを密にするか、telbivudineやアデフォビルの使用を検討する。

・もしHAARTがまだ必要がない場合は、HIV活性のあるHBVの薬を使わないのが原則である。エンテカビルも勧められない(前述)。
・ペギインターフェロンαをCD4>350に。特にgenotype Aで。
・telbivudine+low dose アデフォビルも。
・全例HIVも治療しちゃえ、という意見も。特にCD4<500で肝疾患の死亡率が高いので、500をカットオフ値にする?

妊婦には?
・スタディーには乏しいが、HBV/HIV両方治療し、生後ワクチンと免疫グロブリンが望ましいかも。

HCV共感染
・米国ではドラッグ注射による感染が多い。感染経路によりHIVとの共感染の頻度は異なる。IVドラッグの場合共感染は72-95%に登る場合もあり、性行為による感染では1-27%くらい。

急性肝炎
・治療した方がよい。慢性化を予防できる。
・治療なしでも25%で治癒するが、HIV共感染するとこの確率は低下する。8%くらい?
・ただし、急性感染の治療に関する確たるデータは乏しい。
・専門家によるお奨めでは、ペギインターフェロンα単独か、リバビリン併用で24-48週使用か?14人中10人の共感染患者で成功とのレポートあり(併用療法)。AIDS 2006;20:1157

慢性感染
・HCV抗体はすべてのHIV感染者でチェック必要。RNAで確認。
・治療方法は微妙。CD4の高いときに治療か?
・治療は180マイクログラムのペギインターフェロンα2aか1.5μg/kgペギインターフェロンα2bを皮下注で週一回、リバビリンはgenotype 2,3では800mg/day、genotype 1では体重75kg以下で1000mg/day, >75kgで1200mg/day。
・HIV共感染があると60%程度でsustained viral responseがあるので、VLが低い場合は全員治療した方が(genotypeに関わらず)よいという意見もある。治療をしない場合は肝生検は推奨されず、治療しない場合のみステージングに使用される。
・一方、ウイルス価が高い場合(>800,000IU/ml)でgenotype 1であればSVRは18%程度。特に黒人では予後が悪い。この場合はケースバイケース。肝生検でステージ0か1なら治療せずに様子みることも。あるいは治療してみて4-12週間後反応を見る、というやり方も。
・CD4<200だととりあえずHIV治療に専念。HCVは様子見。SVRも得られにくい。もっとも、これもケースバイケース。
・IFNの副作用で一番問題なのがインフルエンザ様症状、うつ症状、いらいら感、認知障害、血球減少、網膜症、ニューロパチー、自己免疫疾患の増悪など。自殺も問題。
・リバビリンの問題は用量依存性の溶血性貧血、咳嗽、消化器症状
・ddIと併用すると膵炎や乳酸血症も問題。これは絶対禁忌
・AZTと併用すると貧血が問題か。やめるか、血算を慎重にモニターするか、あるいはエリスロポイエチンを併用。
・抗うつ剤、エポ、filgrastimなどで副作用に対抗する方法も。
・新薬も開発中。telaprevirはHCV用のPI。副作用は多く耐性も出ている。フェーズ2.
・HCV感染はHIVの進行で増悪する。HAARTでひっくり返せる。生検所見でのフォローでは、HAARTにのった共感染とhCV単独感染は変わりなし。CID 2006;42:262-肝関連死亡率も低い。HAART is better than no-HAART。Lancet 2003;362:1708-


ARTと肝臓
・1−14%で重篤な肝障害。
・特に問題なのは、ネビラピン、full doseのリトナビル、tipranavir。
・アタナザビル、インジナビルではビリルビンがあがることも。ただし、これは肝障害というよりビリルビン排泄障害。可逆性で無症状。Gilbert syndromeみたいなものか。
・メカニズムは様々。ミトコンドリア障害、免疫再構築、直接毒性、過敏反応(アバカビルなど)

・肝障害のリスクが高いのは、女性、ベースラインのALTが高い、慢性HCV, HBV感染、ラミブジン中止、ネビラピン開始、リトナビル開始。

HIV associated hepatopathy
・HIV関連、と名前をつければどの臓器も障害を起こすが、肝障害はまれ。NRTIによるミトコンドリア障害?

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コメント

とある論文の紹介記事です。HPに掲載する前に岩田先生のご指摘、叱責がありましたらお願いいたします。


背景
感染症を疑ったら本邦の医師は、おそらくCRPは測定すると思われるが、欧米の医師はCRPを測定する事が稀であり、これはCRP値が感染症の重症度も予後もあまり反映しないとする論文が多いためである。(Chest 1995; 108 1288-1291, Eur Respir J 2003: 21; 702-705など) むしろ、がんや動脈硬化のrisk factorという意外な方面でCRPは注目されてきている。(Wilson et al. Int J Cardiol. 2006 26;106(3):291-7., Erlinger et al. JAMA. 2004 Feb 4;291(5):585-90)

そのため感染症の専門家より「CRPを重要視してはいけない、そもそも米国ではCRPを感染症のマーカーとして測定する習慣がない」といった、我々にとって意外であり有益なアドバイスを頂くことがある。
しかし臨床医の実感としてはCRPの高い症例は重篤なように思われ、高い注意を払うし、治療後CRPが低下した場合は、感染症が沈静化したと安堵する事が多い。従ってこのような意識があながち的外れではないことを支持する論文が待ち望まれていたように思われる。
今回、CRPを測定することは、市中肺炎治療において意味がある、というデータが明らかとなったので紹介する。(Am J Med 2008, 121, 219-225)

方法
Chalmersらは、市中肺炎症例の入院時と入院4病日のCRPを570人の患者で測定し予後との相関を検討した。
30日以内の死亡および人工呼吸器装着、肺化膿症などの複雑性肺炎の発症をアウトカムとした。

結果
生存率は入院時のCRPが<10mg/ml=100%、CRP<50=99.1%, CRP<100=98.9%, CRP<200=94.4%であり入院時のCRP<100mg/mlの症例では30以内の死亡のリスクが低かった(odds ratio 0.18; 0.04-0.85 , P=.03)。
CRP<100mg/mlの症例は人工呼吸器装着(odds ratio 0.21; 0.14-0.4, P=.002)、複雑性肺炎の発症率(OR 0.05; 0.01-0.35, P=.003)も低かった。
入院4病日以内にCRPが50%以下にならない症例は30日以内の死亡率が高かった。(OR 24.5; 6.4-93.4, P<0.001)

考察
Herzumらは炎症マーカーの総説に、敗血症ではCRPの絶対値は予後の指標にはならないが、病態が改善されているかどうかのモニターとしては使用可能だと記載している。(Current Medicinal Chemistry 2008, 15, 581-587) しかし炎症のマーカーに関する多くの論文はCRPよりprocalcitoninが有用だと結論している。(同上、CID 2004, 39, 206-216)残念ながら本邦の検査センターではprocalcitonin測定は行っていないことが多い。
今回Chalmersらは、入院時にCRPが低い症例は死亡率も人工呼吸器装着、複雑性肺炎の発症率も少なく、また入院4病日以内にCRPが50%以下にならない症例は30日以内の死亡率が高くCRPは市中肺炎の独立したリスクファクターであることを示した。
我々が感染症でCRPを測定することを支持する論文であるが、やはり本邦では、多くの感染症専門医が指摘するように CRPを意識しすぎていることは否めない。
感染症におけるCRP測定は体温、白血球数と同じく参考程度に留め、臓器特異的なマーカー(肺炎なら呼吸数、喀痰のグラム染色、ガス分析、X線像)を重要視して治療効果を判定してゆくことが実際的であろう。

hirayamaさま。貴重なコメントをありがとうございます。

実際の論文を読まずにコメントしています。その点、お許しください。

CRPと予後の関係を示した論文として、とても貴重な発表だと思います。ただ、全体に生存率が高いのが問題かもしれません。例えばCRPの50−100でもほとんど生存しています。統計的な有意差が出ていても臨床的な差といえるかどうか、、、、実際の論文を読んでいないので、読み間違えていたらすいません。4日後のCRPはもしかしたら使えるかもしれませんね。

このブログでも書いていますが、私個人はCRPを絶対否定はしておらず、別に測ってもいいと思っています。問題は、そればかりに気を取られてしまうことが多く、他のパラメターがおろそかになってしまう点や、CRPが陰性になったので(心内膜炎なのに)抗生剤を止めたり、チョロ上がりのCRPにいつまでも抗生剤を使っていたり、という誤用の問題だと思います。ほぼ毎日測っているドクターもよく見ますが、理解に苦しみます。

今でも日本には「検査をすればするほどよい」と公言される先生がいて私を驚かせますが、コストの問題をのぞいても検査を増やせばそれだけ一つ一つの検査に対する吟味はおろそかになります。血小板数が上がったり下がったりしていても無視されているケースは珍しくありません。日本におけるCRPの問題は、あくまでも使われ方の問題のような気がします。

岩田先生、コメントありがとうございます。先生の著書は全部愛読しております。(DVDも)
今後もよろしくお願い申し上げます。

平山泰生
東札幌病院化学療法センター長、感染管理室長

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